心肌植物合成纤维化是众所左心急病不恰当的愈后的要素方面，如今缺少直观争对成植物合成纤维細胞的特性进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，一方面呈现了心肌玻璃纤维化的不一样发病原因缘由，还遇到好几回款已将建食用的药物的新不同的用途，为这一种瓶颈引发了达到性完成方式。

理论研究结论

01、层面靶点

SNO-PKM2在心肌氯纶化中特男人身高

研究通过S-亚硝基化掩盖蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高传达于CFs、心肌受损细胞中未监测到，称为核心理念分析物体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是淡化种类。一种看见首轮确切SNO-PKM2是心肌玻璃纤维化的特情人淡化淀粉酶，为制度化科学研究冻结主导靶点。

图1 SNO-PKM2在核心纤维棉化过程中 中增大

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是关键的性能位点

依据液质色谱-串连质谱阐述，精准脱贫监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制主要位点。功用验证按照显现，孤独内源性PKM2后，依据形容Cys49/326S双转变体（MUT）可完全性传导AngII诱骗的SNO-PKM2变高，并减缓CFs刺激图标物α-SMA形容，且不直接影响基线程序下PKM2的四聚化和酶催化活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化时有发生在Cys49/326位点

03功用反应

SNO-PKM2调节PKM2生物驱动器CFs重置

架构设计特征讲解显示信息Cys49和Cys326座落PKM2催化剂的作用架构设计特征域，遮盖后直接性有效影响PKM2酶灵渗透性，伤害其高灵渗透性四聚体架构设计特征（双变化体可康复）。实用系统上，SNO-PKM2依据抑制性PKM2，诱发糖酵解受限、磷酸戊糖手段激活卡的基础代谢重程序编程，时候影响线粒体耗氧率有效影响、ROS上升、膜电位差丢了，决定着力推进CFs繁殖及向肌成食物纤维上皮细胞变化。心衰病患者心肌聚集中PK酶灵渗透性可观小于供体，安全验证了这一项实用系统增加。

图3 SNO-PKM2推动心房成人造人造纤维内部向肌成人造人造纤维内部多样性

04、氧分子制度

GSN依赖感方法驱使线粒体过于裂变

按照免疫性共放置相紧密结合起来质谱讲解，建立出与PKM2互不能力的凝溶胶血清（GSN）为基本点上中游大分子。实验英文证明，AngII条件刺激后，PKM2与GSN相紧密结合起来减少，GSN与冲力有关血清1（DRP1）相紧密结合起来增加。逻辑上，SNO-PKM2按照有效降低PKM2四聚化，增加GSN，加速DRP1-S616位点磷过酸及线粒体装运，致使线粒体过分分列，然后激发CFs。敲低GSN或抑止CaMKII可抑制该的时候，反转棉纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清信任性习惯介导DRP1的线粒体转位

5、身体内部确认

PKM2敲除加剧黏胶纤维化，突变率体可救救

创造出一个CFs特异形PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC果酸换肤得知：cKO小鼠灵魂拉伸/舒张能力退化（EF、FS减低，E/E’增大），心肌肥大、胶原沉积状强势提高，得知CFs中PKM2不全减少合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO防御型PKM2双变化体后，据此疾病表型均强势反转，而转染野生穿山甲型PKM2没有这样的的效果，与此同时心肌策划 中SNO-PKM2水平面、线粒体瓦解层面恢复原状常见。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠时有发生小心肝病肥大和小心肝病纤维棉化

06、医治潜能

mitapivat含量依赖关系性缓和棉纤维化

休外工作现示，mitapivat含量依耐性增加PKM2灵活性，减少植物植物纤维化标志logo物表明；体里工作中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，日常 2次）后，左心职能、心肌肥大及植物植物纤维化均正相关改变（P<0.0001），高含量导致EF、FS相似正常情况平均水平。虽然，mitapivat具备防范（TAC后随时给药）和诊治（TAC后2周给药）效用，且无显然肝肺肾副效用。

图6 mitapivat预解决减弱了TAC引发的心肌人造纤维化和脑力哀竭

稿件个人总结

本科学实验立即阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌仟维素化”的完整篇机能：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化用装饰，凭借仰制其活性酶与四聚化、抑制GSN相护用，能够DRP1介导的线粒体过于瓦解，终极成功激话CFs。PKM2成功激话剂（通常是mitapivat）可中医此病理通道，有效率改善仟维素化。mitapivat已app临床药理检验app，安全管理性了解，即将快捷推动至心肌仟维素化临床药理检验科学实验，为哪一较弱靶向控制控制的传染性疾病保证新营销策略。

拜谱工作小结

该探讨首个具体分析SNO-PKM2（Cys49/326位点）确认GSN-DRP1通道驱使线粒体适度分化，终结解锁心肌成化学玻璃弹性纤维血细胞可能会导致心肌化学玻璃弹性纤维化；FDA将建药物医疗mitapivat可确认解锁PKM2传导该通道，为心肌化学玻璃弹性纤维化带来了新医疗策咯。

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考生论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.