在肿癌免疫检测力开展领域，腮腺肿瘤细胞重置表观遗传3（LAG3）用作继PD-1、CTLA-4后的3大免疫检测力捡查点，其实用能力调节机能持续悬而未决。传统型探究出现异常于存在直观信号灯读数和配体实用能力的异议，无非系统阐述LAG3怎样可以通过配体融入闪避减弱性实用能力。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志网站（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，经由泛素化呈现组学与深奥度核膳食纤维组学的淬硬层组合，本次编写了LAG3系统激活的动态图片呈现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体根据勾起LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精准度泛素化装饰组学技木，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体搭配成脂LAG3的迅速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非分解性泛素化重置LAG3模块

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，呈现了泛素化可以通过空間位阻损毁膜联系、移除调节表现的碳原子思想。

图2 泛素化以不依耐蛋白酶溶解的途径自动调节LAG3功效

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3衔接酶的选择性调节管控

利用TurboID周围标志淀粉酶质组学水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑制性实用功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

猎物实体模型与诊疗导出附加值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表示高的求美者T组织哀竭标志图片TOX有效调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为胃癌免疫抗体医疗中的暗藏微生物标志图片物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结ppt

本实验借助泛素化体现组学重设动态信息4g信号开关按钮、蛋白酶质组学详解E3连接方式酶网络信息，系統体现了LAG3激活卡的碳原子式逻辑性。这工作成效这样不仅为天然免疫力抗体查验点体制实验供给了多个学融合的新技术模板制作，较为靶向手术治疗泛素化径路的口服药设计及女性分块机制奠定理论知识了碳原子式理论知识。的前景，针对性泛素化径路的口服药淘汰或变革型抗原设计，力争打破目前拥有天然免疫力抗体查验点中医疗法的运行瓶颈期，为准确肺部肿瘤天然免疫力抗体手术治疗注射到新功能。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷硝化作用、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化物保存款型遮盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳酸性反应等特色修饰产品，近期又开发了衣康碱化、血清素化装饰等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

考生文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014